眼膏中試生產工藝及清潔驗證方案

眼膏中試生產工藝及清潔驗證方案

xxxxxxxxxxx製藥公司
驗證方案編號：
目　　錄
 
1        概述
2        驗證目的
3        範圍
4        驗證程序
5        責任
6        時間進度表
7        產品處方
8        生產工藝簡介
9        清潔操作簡介
10    設備/系統描述
11    工藝流程圖
12    相關文件
13    工藝驗證實施
13.1       收料
13.2       預處理工序
13.3       均化乳化、灌封工序
13.4       包裝工序
13.5       成品檢測
14    清潔驗證實施
15    驗證報告
16    結論及批准
17    附錄

1          概述：
xxx眼膏是我公司準備開發的新品種，首次在已取得藥品GMP證書的生產線上進行中試生產、清潔。
本驗證方案的設計，對xxx眼膏產品，用已經通過驗證的設備系統，試生產三個批量的產品，每批1.5萬支。
 
2          驗證目的：
通過對眼膏三批試生產，證實在正常條件下，按xxx眼膏處方、生產工藝及現行的各崗位操作規程操作，能夠穩定地生產出符合質量標準要求的產品，避免藥品生產中污染及交叉污染。。
 
3          範圍：
此次驗證包括3個批次xxx眼膏，批號分別爲：110701、110702、110703，每批30kg，批量1.5萬支。採用主要設備詳見設備/系統描述，按照《規範》要求提供驗證用合格原輔料、技術文件和批記錄，連續生產3個批次，並按計劃進行取樣、監測，按經驗證的質量標準、分析方法進行測定。
 
4          驗證程序：
4.1　驗證結果確定：如果一批不合格，應增加兩個批次驗證，如果兩批不合格，判定本次驗證失敗。
4.2　根據驗證過程及三批產品的工藝驗證及清潔驗證結果，對工藝規程和崗位操作規程各工藝條件、參數及清潔規程進行確認和必要的調整。
4.3        修改完善《xxx眼膏工藝規程》及各崗位操作規程
4.4        填寫工藝規程、清潔驗證報告。
 
5          責任：
軟膏劑車間技術主任負責起草驗證方案草案和驗證報告，並實施驗證。
質監部部長負責審覈、批准，並負責驗證小組協調。
技術開發部部長負責工藝驗證支持。
動力車間主任負責儀器、儀表的預先校準，保證設備正常運轉。
QA主管負責制定取樣計劃，安排現場監控及取樣。
QC主管負責樣品的分析和數據統計。
驗證主管負責驗證方案審覈，對驗證各步審覈指導。
 
6          時間進度表：
年  月  日至      年  月   日　 　　完成各工藝因素驗證。
年  月  日至      年  月   日　　 　數據彙總及分析。
年  月  日　　                   　 完成工藝驗證報告。
 
7          產品處方：
每批次配製量1.5萬支(30kg)
xxx                     0.15  kg
   　　　　　　輕質液狀石蠟               1.05  kg
   　　　　　　黃凡士林                　28.8   kg
   　　　      配製總量　　　　          30　　 kg
 
8          工藝簡介：
8.1       基質成份預處理：
油相成份的處理：準確稱取黃凡士林，通過真空吸入預處理鍋中，加熱110℃恆溫20分鐘處理，降溫至80℃保溫備用。
8.2主原料、溶劑稱取處理：
準確稱取xxx、輕質液狀石蠟於不同的容器中，並進行復核；將約2.5kg輕質液狀石蠟加入xxx中，攪拌混合均勻。
8.3均化、灌封：
將上述經過處理的油相成份經過濾抽入均化鍋，調節基質溫度40～45℃攪拌，加入xxx輕質液狀石蠟混合溶液，並用剩餘輕質液狀石蠟分2次清洗存放主原料容器，並加入均化鍋，開啓均化，均化速度１０００轉/分鐘，均化４０分鐘，停均化。
開啓真空閥門進行真空脫氣。
開啓循環冷卻水，攪拌冷卻至35～40℃灌封即可。
 
9          設備清潔規程：
9.1.配製設備清潔操作
預處理鍋、均化鍋清潔：
預處理鍋內加入飲用水500kg、十二烷基硫酸鈉500g，開啓攪拌，打開進夾套蒸汽閥，通入蒸汽加熱至60～70℃，洗淨可見殘留物，打開排水閥排去污水。
用飲用水沖洗預處理鍋至無泡沫，開啓視鏡燈，仔細觀察鍋內壁及攪拌葉表面，確認無殘留物，打開純化水閥門，再用純化水沖洗2次，排盡餘水，關閉排水閥。  
預處理鍋內加入飲用水500kg、十二烷基硫酸鈉500g，開啓攪拌，通入蒸汽加熱至60～70℃備用。
開啓均化鍋夾套蒸汽閥，通入蒸汽加熱打開排污閥，排去殘留物，再用飲用水沖洗均化鍋，打開排污閥，排去污水。
打開預處理鍋出料閥及均化鍋真空閥門，真空吸入預處理鍋內含十二烷基硫酸鈉的水溶液，分別開啓攪拌、均化器5分鐘，去污完畢，打開排水閥排去污水。
用飲用水沖洗預處理鍋、均化鍋及管道至無泡沫，打開排水閥排去污水。開啓視鏡燈，仔細觀察鍋內壁及攪拌葉、及均化器表面，確認無殘留物，打開純化水閥門，再用純化水沖洗預處理鍋、均化鍋2次，打開排水閥排盡餘水，關閉排水閥。
清洗完畢後，打開預處理鍋純化水閥門，放入100kg的純化水，旋開呼吸器開關，通入蒸汽加熱至100℃沸騰約5分鐘。調節均化鍋至真空狀態，打開預處理鍋出料閥，將預處理鍋內100℃沸水吸入均化鍋中，加熱並分別開啓攪拌、均化器約5分鐘，再將水排盡，關閉所有閥門。用抹布蘸取1%十二烷基硫酸鈉溶液擦拭預處理鍋、均化鍋外壁 ，再用飲用水擦拭乾淨。預處理鍋、均化乳化鍋清洗消毒完畢。
9.2.灌封設備清潔操作
灌封完畢將所有模具拿下用1%的十二烷基硫酸鈉清洗，再用飲用水沖洗至無泡沫後擦乾,再用擦布蘸75%的酒精擦拭一次。
拆下料斗、活塞、泵閥等配件，於容器具清洗間水池中，分別用高溫蒸汽及熱水將料斗、活塞、泵閥等配件內外壁的可見殘留物沖洗乾淨，將灌裝噴嘴插入沖洗過的泵閥中，把清洗水管套在噴嘴上，先後開啓高溫蒸汽、高溫熱水分別噴沖洗約2分鐘，去除內外壁殘留物。再用毛刷蘸取1%十二烷基硫酸鈉溶液反覆擦拭配件內外壁，用純化水沖洗至無泡沫且不掛水珠，擦乾，最後用75%的酒精擦拭消毒。
灌裝封口機外壁及附屬裝置用抹布蘸1%的十二烷基硫酸鈉擦拭一次，再用抹布蘸飲用水洗滌至無泡沫。
9.3.直接接觸藥品部位用白色潔淨區抹布擦洗；其他部位用黃色潔淨區抹布擦洗。
 
10      設備/系統描述：




設備名稱


規格型號


材　質


製造單位


生產能力


數量




電熱烘箱


非標


不鏽鋼


本企業


960 kg/2時


1臺




油相預處理鍋


RZ300


不鏽鋼


本企業


300kg /1時


1臺




均化鍋


RZ300


不鏽鋼


本企業


300kg /2時


1臺




灌裝機


DGF60BL


不鏽鋼


本企業


60支/分鐘


2臺




噴 碼 機


470xk


 


本企業


1.5萬支/時


1臺




 

11      工藝流程圖：





主原料










中間品檢驗










滅菌










油相










外清










稱重










灌封










外清










鋁管










衛生學檢驗










包裝










入庫










噴印










外
 
清










外包材










 
混
 
勻










稱
　重










外
 
清










液狀石蠟










 均質










成品檢驗





 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

10萬級潔淨區(主原料、溶劑處理工序、均化工序、灌封工序)　
　
12      相關文件：
12.1   工藝規程：
xxx眼膏生產工藝規程　　　　   　
12.2     標準操作規程：
《眼膏配製崗位操作規程》　　　　　             編號：SOP-A
《眼膏劑灌封崗位操作規程》　　　　　　　　　　 編號：SOP－A
《噴碼崗位操作規程》　　　　　　　　　　　 編號：SOP－-A
《包裝崗位操作規程》　　　　　　　　　　　　　 編號：SOP－-A
12.3   質量標準：
xxx眼膏原輔材料、包裝材料、中間產品、成品等質量標準。
 
13      驗證實施：
13.1   收料：
驗證場所：備料間、稱量間
驗證目的：確認該過程不影響原輔料、包裝材料的質量。
驗證方法：按要求檢查文件及記錄的完整性與合理性。
合格標準：記錄完整，進入生產系統的各物料均可追溯其來源，保證其質量。
驗證結論：




序號


物料名稱


物料編碼


報告編號




1


xxx


 


 




2


液狀石蠟


 


 




3


黃凡士林


 


 




4


鋁  管


 


 




 
數據整理人：　　　　　　　　　　日期：　　　　　　　　　　
 
13.2   預處理工序：
驗證場所：預處理生產線
設    備：油相預處理鍋
驗證目的：確認該過程不影響原輔料的質量，並且微生物限度符合要求。是保證xxx眼膏生產所使用的各種輔料組成、用量符合處方及工藝要求，爲均化工藝實施做好準備，從而保證生產出的xxx眼膏符合產品質量標準。
驗證方法：按xxx眼膏工藝規程、《眼膏配製崗位操作規程》進行生產，按計劃進行取樣、監測，按經驗證的質量標準、分析方法進行測定。
取樣方法：用滅菌具塞錐形瓶從物料出口取混合物約500克密封，按眼膏劑微生物限度測定法測定。
合格標準：生產記錄完整，符合可接受標準。
驗證步驟、參數及可接受標準驗證結論：
表格 1





工藝過程


驗證參數


檢 驗


可接受標準


驗證結論




110701


110702


110703




油相製備


油溶性輔料計量


磅秤


標準砝碼


磅秤準確


 


 


 




油相製備、處理


物料熔化
處理溫度：110℃
恆溫時間：20分鐘


目　檢
 
微生物限度測定法


無不熔物。
 
細菌每克不得檢出。


 


 


 





 
數據整理人：　　　　　　　　　　日期：　　　　　　　　　　
 
13.3   均化、灌封工序：
驗證場所：配製、灌封生產線
設    備：RZ300真空均化機、灌裝封口機
驗證目的：均化，灌裝封口工藝驗證的目的是保證xxx眼膏均勻性和裝量符合工藝要求，從面保證生產出的xxx眼膏符合產品質量標準
驗證方法：按xxx眼膏工藝規程、《眼膏配製崗位操作規程》、《軟膏劑灌封崗位操作規程》進行生產，按計劃進行取樣、監測，按經驗證的質量標準、分析方法進行測定。
取樣方法：用取樣方法：用無菌容器從鍋底取樣500克進行微生物限度檢測，再用一般容器取樣觀察膏體外觀、黏度並用顯微鏡觀察膏體油滴和水滴分佈情況。每5分鐘對灌裝機每一個噴嘴灌裝的軟膏進行抽樣3支，檢測灌裝裝量情況，每30分鐘在灌裝機上抽樣2支貼上標籤，放入烘箱50℃恆溫5小時作滲漏檢查。每1小時在灌裝機上抽樣4支用於含量測定進行含量均勻度檢查。
 
合格標準：生產記錄完整，符合可接受標準。
驗證步驟、參數及可接受標準驗證結論：
表格 2





工藝過程


驗證參數


檢 驗


可接受標準


驗證結論




110701


110702


110703




均化


油相


物料轉移
均化時間：10分鐘
均化速度：2500轉/分鐘


1、觀察油相轉移過程，轉移後檢查
2、顯微鏡觀察分散物粒度
3、觀察黏度


 
轉移順利
 
符合質量標準
符合灌裝要求


 


 


 




冷   卻


膏體稠度
冷卻時間
冷卻溫度


目　檢
溫度測定
 


符合灌裝要求
冷卻時間≤2h
溫度40-45℃


 


 


 




中間品


膏體質量


外　觀
微生物限度檢測
 
 
 
含量均勻性


符合質量標準
細菌每克不得檢出。
平均含量符合內控質量標準
含量偏差≤3%


 


 


 




灌封


灌裝


單噴嘴灌
裝穩定性


兩臺機器及每個噴嘴灌封抽樣檢查裝量


裝量符合內控質量標準
裝量差異≤6%


 


 


 




封口


對色標情況
封口嚴密程度


目檢
放50℃烘箱5小時檢測


色標基本對齊
 
管尾無膏體滲漏


 


 


 





 
數據整理人：　　　　　　　　　　日期：　　　　　　　　　　
 
13.4   成品檢測：主要對成品的質量進行全面檢測。
13.4.1    驗證條件的設計：xxx眼膏質量標準、xxx眼膏檢驗操作規程。
13.4.2    評估項目：性狀、鑑別、最低裝量、含量、微生物限度。
13.4.3    驗證方法：按成品取樣規程取樣，進行留樣觀察和成品全檢，質量應符合xxx眼膏成品質量標準。
13.4.4    記錄：見xxx眼膏檢驗原始記錄、xxx眼膏成品檢驗報告書。
 
14      清潔驗證實施
14.1、參照驗證對象的選擇：
xxx眼膏爲非激素類藥品，其主要成份xxx在水中不溶，難清潔，因而我們選擇其主要成份xxx的殘留量作爲潔淨度考察指標。
14.2、取樣方法的確定：
在xxx眼膏生產結束後按配製、灌裝設備清潔操作規程實施清潔，設備最終清洗消毒組裝好，分別在均化鍋、貯存鍋管道出水處，(用貯存鍋少量最終淋洗水淋洗灌裝封口機)灌裝封口機噴嘴，用具塞錐形瓶各取500ml最終淋洗水（殘留物檢測），再用滅菌具塞錐形瓶各取500ml最終淋洗水（微生物限度檢測），取微生物限度樣品時，注意避免取樣造成的污染。
樣品應及時貼上標籤，標明取樣日期、產品名稱與批號，以及取樣目的，填寫取樣記錄。
14.3、確定限量標準：
目檢：無可見殘留物，不掛水珠。
從檢測數據看，生物檢測：（xxx）﹤2ug/ml，符合限度指標；
微生物指標：細菌數每1ml不得檢出，符合限度標準。
14.4、確定檢驗方法：
目視檢查：燈光下，肉眼仔細觀察噴嘴、料斗、活塞、泵閥等接觸藥膏的配件內、外面，均不得有任何殘留物，不得掛水珠。
生物檢測：精密量取xxx含量測定用低標溶液（20u/ml）1ml及淋洗水1ml，加入平皿後，加入50～100cfu的金黃色葡萄球菌試驗菌1ml，立即傾注的瓊脂培養基，置30～35℃培養48h，逐日觀察結果。xxx低標溶液對50～100cfu的金黃色葡萄球菌試驗菌應有明顯抑菌作用，淋洗水應沒有抑菌作用。
14.5、驗證實施：
在xxx眼膏生產結束後，按設備清潔操作規程清洗消毒後，按以上規定的取樣方法進行取樣，並按上述規定的分析方法進行檢測。
14.6、驗證結果評定與結論：




項目


接受標準


取樣點


驗證結果




110701


110702


110703




目視檢查


無殘留物，不掛水珠


設備內外壁
輸送管道的內壁


 


 


 




化學測定


xxx﹤20ug/ml


均化鍋


 


 


 




灌裝機


 


 


 




微生物測定


細菌數每1ml
不得檢出


均化鍋


　


 


 




灌裝機


 


 


 




 
數據整理人：　　　　　　　　　　日期：　　　　　　　　　　
 
15      驗證報告：
根據本方案進行驗證，在驗證活動完成後整理收集有關數據，提出總結報告。表示驗證活動符合驗證方案中的各項要求。
 
16      結論及批准：
根據驗證報告和數據由相關人員進行認真審閱，得出結論，報相關部門主管批准，至此，驗證活動即告完成，驗證報告、結論和建議均獲批准。